شیشه زیست فعال

شیشه زیست فعال گروهی از مواد زیستی شیشه-سرامیک بیومتریال هستند که شامل گروه شیشه‌های زیستی نیز می‌شوند. زیست‌سازگاری و فعالیت زیستی این شیشه‌ها باعث شده که آنان برای استفاده به عنوان درون‌کاشت تجهیزات پزشکی در بدن انسان جهت درمان بیماری و جایگزینی استخوان‌های بیمار یا آسیب دیده مورد استفاده قرار گیرند.[2]

تصویر هیدروکسی آپاتیت تشکیل شده بر روی شیشه زیست فعال در میکروسکوپ الکترونی[1]

تاریخچه

انسان همواره در پی یافتن راهی برای بهبود اندام‌های آسیب‌دیده یا جایگزینی موادی مناسب برای قسمت‌های از کار افتاده بدن خود بوده‌است؛ اما رسیدن به ماده‌ای مناسب و سازگار با بدن انسان کار آسانی نیست. در طول تاریخ انسان‌ها از چوب و اندام‌های طبیعی دیگر جانوران و گیاهان گرفته تا سنگ و فلزات اولیه به‌عنوان اولین کاشتنی‌های زیستی (bio implants) استفاده کرده‌است. بدون شک یکی از مهم‌ترین دستاوردهای بشر در زمینه پیوند علم مواد و زیست‌شناسی شیشه‌های زیست فعال بوده‌است که به همت دکتر لری هنچ برای اولین بار در سال ۱۹۶۹ میلادی ساخته‌شد. انگیزهٔ اصلی وی برای رسیدن به چنین ماده‌ای سؤال چالش‌برانگیز کلنل ارتش ایالات متحدهٔ آمریکایی برگشته از جنگ ویتنام بود که خواهان ساخت ماده‌ای بود که بتواند در محیط خشن بدن نه‌تنها دوام بیاورد بلکه توسعه، رشد یابد، زیرا تا آن زمان تمام کاشتنی‌های بدن زیست‌خنثی بودند و بعد از کاشت در اطراف مرز کاشتنی و استخوان تشکیل کپسولی فیبری می‌دادند. پروفسور هنچ تصمیم به ساخت مادهٔ زیست تخریب‌پذیری در سامانه گرفت که مقدار کلسیم بالا و نزدیک به یوتکتیک سه‌تایی در محدودهٔ نمودار باشد.

ساختار ملکولی شیشه زیست فعال[3]

زیست‌فعالی

در یک مفهوم کلی، مواد زیست‌فعال (انگلیسی:Bioactive material) موادی هستند که برای القای فعالیت زیستی خاصی طراحی شده‌اند.[4] به‌طور اختصاصی‌تر، مواد زیست‌فعال موادی هستند که وقتی در بدن جای‌گذاری می‌شوند تحت واکنش‌های سطحی خاص، منجر به تشکیل لایه‌ای شبیه به HA (هیدروکسی‌آپاتیت) می‌شوند که این لایه مسئول اتصال به بافت‌های نرم و سخت اطراف است.[5] بارزترین ویژگی شیشه‌های زیست‌فعال توانایی تشکیل پیوند با بافت استخوانی است به‌طوری‌که حتی با ایجاد ضربه و فشار از جای خود حرکت نمی‌کند مگر با شکستن استخوان. علاوه بر این؛ ویژگی‌های جانبی از جمله زیست‌فعالی، زیست‌سازگاری، زیست‌تخریب پذیری، چگالی نزدیک به بافت استخوان، عدم سمیت سلولی، القاکننده و هادی استخوان‌سازی و… می‌تواند آن را به یکی از مناسب‌ترین کاشتنی‌های زیستی در زمینهٔ استخوانی و حتی دندانی تبدیل کند. اگرچه ضعف‌هایی مانند شکنندگی و خواص مکانیکی ضعیف نسبت به استخوان طبیعی در شیشه‌های زیست‌فعال دیده می‌شود، اما محققان با اصلاحات مختلف از طریق افزودن آلاینده‌های گوناگون، اصلاحات ساختاری و سطحی، روش‌های سنتز، تغییر در نسبت ترکیبات سازنده، افزودنی‌ها و… سعی در کاهش و حتی از بین بردن ضعف‌ها و محدودیت‌ها بوده‌اند.

انواع شیشه‌های زیست فعال

بطور کلی شیشه‌های زیست فعال به سه نوع سیلیکاتی، فسفاتی و بوراتی تقسیم می‌شوند.

  • شیشه‌های سیلیکاتی

شیشه‌های سیلیکاتی از شبکهٔ سه‌بعدی متشکل از SiO2 که در آن سیلیسیم با چهار اتم اکسیژن ارتباط دارد تشکیل شده‌اند.[6] در حقیقت شیشه‌های زیست‌فعال از مواد معدنی که به‌طور طبیعی در بدن وجود دارند مانند SiO2، Ca, Na2O, H و P تشکیل شده‌اند. جالب آن‌که نسبت‌های مولکولی اکسیدهای کلسیم و فسفر در این شیشه‌ها، مشابه استخوان طبیعی است.[7]این شیشه‌ها ساختار استخوان را تقلید کرده و رشد دوباره استخوان را تحریک می‌کنند؛ بنابراین به علت زیست‌سازگاری زیاد و توانایی استخوان‌سازی به نام شیشه‌های زیست‌فعال خوانده می‌شوند. همچنین، این شیشه‌ها، دارای سرعت تخریب کنترل‌شده‌ای نزدیک به سرعت تشکیل استخوان جدید هستند.[8] از شناخته شده‌ترین انواع شیشهزیستفعال‌های سیلیکاتی می‌توان به شیشه زیستی ۴۵اس۵ اشاره کرد.

  • شیشه‌های بوراتی

برخی از شیشه‌های زیست‌فعال بوراتی به‌دلیل ماندگاری کم شیمیایی، سریع‌تر تخریب می‌شوند و در مقایسه با شیشه سیلیکاتی 5S45 به میزان بیشتری به مواد شبه هیدروکسی آپاتیت تبدیل می‌شوند.[9][10] شیشه‌های زیست‌فعال بوراتی، رشد و تمایز سلولی را در محیط برون‌تنی و تشکیل بافت را در محیط درون‌تنی حمایت می‌کنند. همچنین این شیشه‌ها، می‌توانند از قبل در محلول فسفاتی واکنش نشان‌داده، به‌صورت موادی توخالی ساخته شوند. هیدروکسی‌آپاتیت تشکیل‌شده توسط شیشه‌های بوراتی متخلخل است و قابلیت بارگذاری با دارو را دارد و در زمان کاشت، دارو برای روزها یا هفته‌ها به بافت محاصره کننده نفوذ می‌کند رهایش دارو را برای درمان عفونت‌های استخوانی دارند.[11]

  • شیشه‌های فسفاتی

شیشه‌های فسفاتی، بر پایهٔ شبکهٔ شیشه‌ای P2O5 هستند که در آن‌ها Na2O و CaO به‌عنوان تغییردهنده استفاده‌شده و در مصارف زیست‌پزشکی به‌کار می‌روند. از آنجا که یون‌های تشکیل‌دهنده آن‌ها مشابه فاز معدنی استخوان‌اند، این شیشه‌ها تمایل خوبی برای برقراری پیوند شیمیایی با استخوان داشته و بنابراین ظرفیت استفاده در امور بالینی به‌عنوان یک مادهٔ قابل جذب را دارا هستند.[12][13]

تست حیوانی

دانشمندان در آمستردام هلند، مکعب‌هایی از شیشه زیست فعال را برداشتند و آنها را در استخوان درشت نی خوکچه هندی در سال ۱۹۸۶ ایمپلنت کردند. پس از ۸، ۱۲ و ۱۶ هفته از کاشت، خوکچه‌های هندی مردند و استخوان درشت نی آنها را برداشتند. ایمپلنت‌ها و درشت نی‌ها برای تعیین خصوصیات مکانیکی ایمپلنت از فصل مشترک استخوان تحت آزمایش مقاومت برشی قرار گرفتند، که مشخص شد مقاومت برشی آن N/mm2 5 است. میکروسکوپ الکترونی نشان داد که در ایمپلنت‌های سرامیکی بقایای استخوان محکم به آنها چسبیده‌است. میکروسکوپ نوری رشد سلولهای استخوانی و رگهای خونی را در ناحیه ایمپلنت نشان داد که اثبات زیست سازگاری بین استخوان و ایمپلنت بود.[14] شیشه زیست فعال اولین ماده ای بود که پیوندی قوی با بافت استخوان زنده ایجاد کرد.[15]

ساختار

طیف‌سنجی رزونانس مغناطیسی هسته ای حالت جامد (NMR)در شفاف سازی مواد جامد آمورف بسیار مفید بوده‌است. شیشه‌های زیست فعال توسط طیف‌سنجی MAS NMR حالت جامد 29Si و 31P مورد مطالعه قرار گرفته‌اند. تغییر شیمیایی از MAS NMR نشان دهنده نوع گونه‌های شیمیایی موجود در شیشه است. طیف‌سنجی 29Si MAS NMR نشان داد که شیشه زیست فعال 45S5 به عنوان مثال دارای یک نوع ساختار شامل زنجیره‌های سیلیکات با چند اتصال عرضی می‌باشد.[16]

ترکیبات

تغییرات زیادی در ترکیب اصلی وجود دارد که سازمان غذا و دارو (FDA) تأیید کرده و از آن به عنوان بیوگلس می‌توان نام برد. این ترکیب به 45S5 معروف است. سایر ترکیبات نیز در لیست زیر وجود دارد.

45S5: 45 wt% SiO2, 24.5 wt% CaO, 24.5 wt% Na2O and 6.0 wt% P2O5

S53P4: 53 wt% SiO2, 23 wt% Na2O, 20 wt% CaO and 4 wt% P2O5

58S: 58 wt% SiO2, 33 wt% CaO and 9 wt% P2O5

70S30C: 70 wt% SiO2, 30 wt% CaO

13-93: 53 wt% SiO2, 6 wt% Na2O, 12 wt% K2O, 5 wt% MgO, 20 wt% CaO, 4 wt% P2O5

ترکیب

شیشه زیست فعال 45S5

نام 45S5 نشان دهنده شیشه با ۴۵ درصد وزنی SiO2 و نسبت مولی ۵:۱ کلسیم به فسفر است. نسبت‌های کلسیم به فسفر پایین‌تر به استخوان متصل نمی‌شوند.[17] ویژگی‌های اصلی ترکیب بیوگلس این است که این ماده حاوی کمتر از ۶۰ درصد مولی SiO2، مقادیر Na2O و CaO زیاد، نسبت بالای CaO / P2O5 است که باعث می‌شود شیشه زیست فعال نسبت به محیط آبی بسیار واکنش پذیر و زیست فعال باشد.

فعالیت زیست سازگاری بالا مزیت اصلی بیوگلس است، در حالی که معایب آن شامل ضعف مکانیکی، مقاومت کم در برابر شکستگی به دلیل شبکه شیشه ای دو بعدی آمورف است. استحکام خمشی اکثر شیشه‌های زیست فعال در محدوده ۴۰–۶۰ مگاپاسکال است که برای کاربردهای تحمل بار کافی نیست. مدول یانگ آن ۳۰–۳۵گیگاپاسکال است که بسیار نزدیک به استخوان غشایی است که می‌تواند یک مزیت باشد. از شیشه زیست فعال می‌توان به عنوان یک ماده زیست فعال در مواد کامپوزیتی یا به صورت پودر نیز استفاده کرد. اولین جراحی موفقی که بیوگلس 45S5 در آن استفاده شد در جایگزینی استخوانچه‌های گوش میانی بود که برای حل مشکل هدایتی شنوایی بود. مزیت 45S5 عدم تمایل به تشکیل بافت فیبری است. موارد دیگر استفاده از آن برای ایمپلنت در فک پس از کشیدن دندان است. از مواد کامپوزیتی ساخته شده از Bioglass 45S5 و استخوان خود بیمار می‌توان برای بازسازی استخوان استفاده کرد.[18] بیوگلس در مقایسه با سایر شیشه‌ها نسبتاً نرم است. می‌توان آن را تراش داد، ترجیحاً با ابزارهای الماس یا به صورت پودر درآورد و بهتر است در محیط خشک نگهداری شود زیرا به راحتی رطوبت را جذب می‌کند و با آن واکنش نشان می‌دهد.[19] عملیات حرارتی بیوگلس محتوای اکسید فلز قلیایی فرار را کاهش داده و بلورهای آپاتیت را در ماتریس شیشه ای رسوب می‌دهد. ماده شیشه ای و سرامیکی به نام Ceravital، دارای مقاومت مکانیکی بالاتر و زیست فعالی کمتری است.[20]

شیشه زیست فعال S5SP4

فرمول S53P4 اولین بار در اوایل دهه ۱۹۹۰ در Turku فنلاند در دانشگاه Åbo Akademi و دانشگاه Turku ساخته شد. این شیشه زیست فعال ادعای قابلیت استفاده در پر کردن حفره استخوان در درمان پوکی شدید مغز استخوان در سال ۲۰۱۱ داشته‌است. S53P4 با بیش از ۱۵۰ نشریه در بین شیشه‌های های فعال زیستی مورد مطالعه در بازار است. وقتی شیشه Bioactive S53P4 درون حفره استخوان قرار می‌گیرد، با مایعات بدن واکنش داده و شیشه را فعال می‌کند. در طول این دوره فعال سازی، شیشه زیست فعال از طریق یک سری واکنش‌های شیمیایی، شرایط ایده‌آل برای بازسازی استخوان از طریق هدایت استخوان را ایجاد می‌کند.

  • یونهای Na, Si, Ca و P آزاد می‌شوند.
  • یک لایه ژل سیلیکا بر روی سطح شیشه زیست فعال ایجاد می‌شود.
  • CaP متبلور می‌شود و لایه ای از هیدروکسی آپاتیت را روی سطح شیشه فعال ایجاد می‌کند.

پس از تشکیل لایه هیدروکسی آپاتیت، شیشه زیست فعال با موجودات بیولوژیکی، یعنی پروتئین‌های خون، فاکتورهای رشد و کلاژن در تعامل است. به دنبال این فرایند تعاملی، مراحل هدایت استخوانی، استخوان جدید روی ساختارهای شیشه ای فعال و بین آن رشد می‌کند. پیوندهای شیشه زیست فعال با استخوان، تسهیل‌کننده تشکیل استخوان جدید هستند. تحریک استخوان با تحریک سلولهای استخوان زا برای افزایش سرعت بازسازی استخوان آغاز می‌شود. در مرحله تحول فاز نهایی روند بازسازی استخوان ادامه دارد. با گذشت زمان استخوان کاملاً احیا می‌شود و آناتومی طبیعی بیمار را بازیابی می‌کند.

  • تحکیم استخوان اتفاق می‌افتد.
  • شیشه Bioactive S53P4 در طی چند سال به بازسازی استخوان ادامه می‌دهد.

شیشه Bioactive S53P4 در حال حاضر تنها شیشه زیست فعال در بازار است که ثابت شده‌است به‌طور مؤثر از رشد باکتری جلوگیری می‌کند. خاصیت بازدارندگی رشد باکتریایی S53P4 از دو فرایند شیمیایی و فیزیکی همزمان ناشی می‌شود، هنگامی که شیشه زیست فعال با مایعات بدن واکنش نشان می‌دهد. سدیم (Na) از سطح شیشه زیست فعال آزاد می‌شود و باعث افزایش PH (محیط قلیایی) می‌شود که برای باکتری‌ها مطلوب نیست، بنابراین مانع رشد آنها می‌شود. یونهای Na ,Ca, Si و P آزاد شده باعث افزایش فشار اسمزی به دلیل افزایش غلظت نمک می‌شوند که محیطی است که باکتری‌ها نمی‌توانند رشد کنند.[21][22] امروزه شیشه زیست فعال S53P4 توسط Bonalive Biomaterials (تورکو، فنلاند) با نام محصول Bonalive granules تولید و توزیع می‌شود. این محصولات در بیماران بزرگسال و کودکان برای پر کردن حفره‌های استخوان، حفره‌ها و شکاف‌ها و همچنین برای بازسازی نقص استخوان، جراحی ستون فقرات، تومورهای خوش‌خیم استخوان استفاده می‌شود.[23]

شیشه زیست فعال ۸۶۲۵

شیشه زیست فعال ۸۶۲۵ که Schott 8625 نیز نامیده می‌شود، یک شیشه سودا لایم است که برای کپسوله سازی قطعات ایمپلنت شده استفاده می‌شود. بیشترین استفاده از Bioglass 8625 در محفظه‌های فرستنده RFID قابل استفاده در ریز تراشه‌های ایمپلنتی در انسان و حیوان است. این حق ثبت اختراع و تولید توسط Schott AG است. همچنین در برخی از پیرسینگ‌ها از بیوگلس ۸۶۲۵ نیز استفاده می‌شود. بیوگلاس ۸۶۲۵ به بافت یا استخوان متصل نمی‌شود بلکه توسط کپسوله سازی بافت فیبری در جای خود نگه داشته می‌شود. پس از کاشت، یک لایه غنی از کلسیم در سطح بین شیشه و بافت ایجاد می‌شود. پوشش antimigration ماده ای است که هم به شیشه و هم به بافت پیوند می‌خورد.[24]

Bioglass 8625 دارای محتوای قابل توجهی آهن است که جذب نور مادون قرمز را فراهم می‌کند [۱۷] محتوای Fe2O3 جذب حداکثری ۱۱۰۰ نانومتر را به همراه دارد و به شیشه رنگ سبز می‌بخشد. استفاده از اشعه مادون قرمز به جای شعله یا گرمای مستقیم به جلوگیری از آلوده شدن قطعه کمک می‌کند.[25] بعد از کاشت، شیشه در دو مرحله و در مدت زمان حدود دو هفته با محیط واکنش نشان می‌دهد. در مرحله اول، یونهای قلیایی فلز از شیشه زدوده می‌شوند و یون‌های هیدروژن جایگزین می‌شوند. مقدار کمی یون کلسیم نیز از مواد پخش می‌شود. در طول مرحله دوم، پیوندهای Si-O-Si در ماتریس سیلیس تحت هیدرولیز قرار می‌گیرند و یک لایه سطحی ژل مانند غنی از گروه‌های Si-O-H تولید می‌شود. یک لایه انفعال غنی از فسفات کلسیم به تدریج بر روی سطح شیشه ایجاد می‌شود و از پالاییدن بیشتر جلوگیری می‌کند. در تراشه‌های ریز برای ردیابی انواع حیوانات و اخیراً در برخی از ایمپلنت‌های انسانی استفاده می‌شود. سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) استفاده از Bioglass 8625 را در انسان در سال ۱۹۹۴ تأیید کرد.

شیشه زیست فعال ۹۳–۱۳

در مقایسه با Bioglass 45S5، شیشه زیست فعال سیلیکات ۹۳–۱۳ از ترکیب بالاتر SiO2 تشکیل شده‌است و شامل K2O و MgO است. این ماده بصورت تجاری از Mo-Sci Corp در دسترس است یا می‌توان مستقیماً با ذوب مخلوطی از Na2CO3، K2CO3، MgCO3 CaCO3، SiO2 و NaH2PO4 در یک بوته پلاتینی در دمای ۱۳۰۰ درجه سانتیگراد و کوئنچ شدن صفحات فولاد ضدزنگ تهیه کرد.[26]

کاربرد شیشه ۹۳–۱۳ درداخل بدن موجود زنده توسط ایالات متحده آمریکا و اروپا تأیید شده‌است. این شیشه رفتار جریان ویسکوزآسان و تمایل کمتری به متبلور شدن با کشیده شدن در الیاف دارد. پودر۹۳–۱۳ شیشه زیست فعال می‌تواند در یک بایندر پراکنده شود تا مستقیماً جوهر برای روش چاپ سه بعدی ایجاد شود.[27]

مکانیزم‌های فعالیت

مکانیزم‌های اساسی که شیشه‌های زیست فعال را قادر می‌سازند به عنوان موادی برای ترمیم استخوان عمل کنند، از اولین کار Hench و همکاران در دانشگاه فلوریدا بررسی شده‌است. توجه اولیه به تغییرات سطح شیشه زیست فعال داده شد. معمولاً تصور می‌شود هنگام غوطه ور شدن یک شیشه زیست فعال در یک محیط فیزیولوژیکی، پنج مرحله واکنش غیر آلی رخ می‌دهد:[28]

  1. تبادل یونی که در آن کاتیون‌های اصلاح کننده (بیشتر Na +) در تبادل شیشه با یون‌های هیدرونیوم در محلول خارجی قرار می‌گیرند.
  2. هیدرولیز که در آن پل‌های Si-O-Si شکسته می‌شوند، گروه‌های سیانولSi-OH را تشکیل می‌دهند و شبکه شیشه دگرگون می‌شود.
  3. تراکم سیلانول‌ها که در آن شبکه شیشه ای دگرگون شده، مورفولوژی آن را تغییر داده و یک لایه سطحی ژل مانند ایجاد می‌کند، در یون‌های سدیم و کلسیم تخلیه می‌شود.
  4. رسوب گذاری‌هایی که در آن یک لایه آمورف فسفات کلسیم روی ژل رسوب می‌کند.
  5. کانی سازی که در آن لایه فسفات کلسیم به تدریج به هیدروکسی آپاتیت بلوری تبدیل می‌شود، که از فاز معدنی موجود در استخوان‌های مهره داران تقلید می کن.

بعدها مشخص شد که مورفولوژی لایه سطحی ژل یکی از اجزای اصلی در تعیین پاسخ زیست فعالی است. این امر با مطالعه در مورد شیشه‌های زیست فعال حاصل از فرآوری سل-ژل حمایت شد. چنین شیشه‌هایی می‌توانند به‌طور قابل توجهی غلظت SiO2 بالاتری نسبت به شیشه‌های فعال زیستی سنتی حاصل از ذوب داشته باشند و همچنان زیست فعالی (به عنوان مثال، توانایی تشکیل یک لایه هیدروکسی آپاتیت معدنی در سطح) را حفظ کنند. تخلخل ذاتی ماده مشتق شده از سل-ژل به عنوان یک توضیح احتمالی برای دلیل حفظ فعالیت زیستی ذکر شده و اغلب با توجه به شیشه مذاب افزایش یافته‌است. پیشرفت‌های بعدی در فناوری ریزآرایه دی ان ای، دیدگاه کاملاً جدیدی در مورد مکانیزم‌های فعالیت زیستی در شیشه‌های زیست فعال ایجاد کرد. پیش از این، شناخته شده بود که یک تعامل پیچیده بین شیشه‌های زیست فعال و زیست‌شناسی مولکولی میزبان کاشتنی وجود دارد، اما ابزارهای موجود مقدار کافی اطلاعات را برای ایجاد یک تصویر جامع فراهم نمی‌کنند. با استفاده از ریزآرابه دی ان ای، محققان اکنون قادر به شناسایی تمام دسته‌های ژن‌ها هستند که توسط محصولات انحلال شیشه‌های زیست فعال تنظیم می‌شوند و در نتیجه به اصطلاح «تئوری ژنتیکی» شیشه‌های زیست فعال می‌شوند. اولین مطالعات ریزآرایه روی شیشه‌های زیست فعال نشان داد که ژن‌های مرتبط با رشد و تمایز استئوبلاست، حفظ زمینه خارج سلول و ارتقا چسبندگی سلولی و زمینه سلول توسط محیط کشت سلولی شرطی شده حاوی محصولات انحلال شیشه زیست فعال می‌شوند.

کاربردهای پزشکی

شیشه زیست فعال S53P4 برای اولین بار در یک محیط کلینیکی به عنوان جایگزینی برای پیوند استخوان یا غضروف در جراحی بازسازی صورت استفاده شد. استفاده از مواد مصنوعی به عنوان پروتز استخوان دارای مزیت بسیار متنوع تری از پیوند اتوترانسپلانت سنتی بوده و همچنین دارای عوارض جانبی بعد از عمل کمتر است.[29] شواهدی موقت وجود دارد که شیشه زیست فعال با ترکیب S53P4 ممکن است برای عفونت‌های طولانی مدت استخوانی نیز مفید باشد.[30]

منابع
  1. "Creative Commons". Creative Search. Retrieved 2020-11-13.
  2. Bioactive Glasses, Editors: A R Boccaccini, D S Brauer, L Hupa, Royal Society of Chemistry, Cambridge 2017, https://pubs.rsc.org/en/content/ebook/978-1-78262-201-7
  3. Vallet-Regí, Maria (2001-01-01). "Ceramics for medical applications". Journal of the Chemical Society, Dalton Transactions (2): 97–108. doi:10.1039/B007852M. ISSN 1364-5447.
  4. Sefton, M.V. (1986-07). "Consensus Conference on Definitions Chester, UK March 3–5, 1986". Biomaterials. 7 (4): 308–309. doi:10.1016/0142-9612(86)90057-8. ISSN 0142-9612. Check date values in: |date= (help)
  5. Cochran, David (1996-11). "Implant Therapy I". Annals of Periodontology. 1 (1): 707–791. doi:10.1902/annals.1996.1.1.707. ISSN 1553-0841. Check date values in: |date= (help)
  6. https://doi.org/10.1016/0272-8842(95)00126-3
  7. https://doi.org/10.1016/j.actbio.2012.08.023
  8. https://doi.org/10.1016/j.ceramint.2011.11.068.
  9. https://doi.org/10.1002/jbm.a.31679.
  10. https://doi.org/10.1002/jbm.a.32824.
  11. https://doi.org/10.1002/jbm.a.32824
  12. https://doi.org/10.3390/ijms20020305
  13. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2003.10.013
  14. http://doi:10%5Bپیوند+مرده%5D.1016/0022-3093(86)90377-7
  15. http://doi:10%5Bپیوند+مرده%5D.1016/j.ceramint.2018.05.180
  16. http://doi:10%5Bپیوند+مرده%5D.1021/cm102089c
  17. Biomaterials and tissue engineering by Donglu Shi p. 27, Springer, 2004 ISBN 3-540-22203-0
  18. The chemistry of medical and dental materials by John W. Nicholson, p. 92, Royal Society of Chemistry, 2002 ISBN 0-85404-572-4
  19. Biomaterials and tissue engineering by Donglu Shi p. 27, Springer, 2004 ISBN 3-540-22203-0
  20. Engineering materials for biomedical applications by Swee Hin Teoh, p. 6-21, World Scientific, 2004 ISBN 981-256-061-0
  21. http://doi:10%5Bپیوند+مرده%5D.1007/s10856-007-3018-5
  22. http://doi:10%5Bپیوند+مرده%5D.1002/jbm.a.32564
  23. "Bonalive Smart Healing (EN) - Flipbook by Bonalive | FlipHTML5"
  24. http://doi:10%5Bپیوند+مرده%5D.1016/j.forsciint.2006.02.029
  25. http://schott%5Bپیوند+مرده%5D Electronic Packaging
  26. http://doi:10%5Bپیوند+مرده%5D.1016/j.actbio.2008.04.019
  27. http://doi:10%5Bپیوند+مرده%5D.1016/j.msec.2019.109895
  28. Rabiee, S.M. ; Nazparvar, N. ; Azizian, M. ; Vashaee, D. ; Tayebi, L. (July 2015). "Effect of ion substitution on properties of bioactive glasses: A review". Ceramics International. 41 (6): 7241–7251. doi:10.1016/j.ceramint.2015.02.140.
  29. http://doi:10%5Bپیوند+مرده%5D.1155/2015/684826
  30. http://doi:10%5Bپیوند+مرده%5D.1016/s0020-1383(15)30048-6
    This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.