لیراگلوتاید

لیراگلوتاید مشتقی از پپتید-۱ شبه گلوکاگون (GLP-1) و از گروه هورمون‌های اینکرتین است که به عنوان آگونیست طولانی‌اثر به گیرنده GLP-1 متصل شده و باعث ترشح انسولین می‌شود. در سال ۲۰۱۰ این داروی تزریقی با نام تجاری Victoza برای بیماران دیابت نوع ۲ توسط سازمان غذا و داروی آمریکا مورد تایید قرار گرفت. همچنین در سال ۲۰۱۵ دوز و قدرتی متفاوت از این دارو با نام تجاری Saxenda برای کاهش وزن بزرگسالانی که یا ۱. دچار چاقی هستند یا ۲. علاوه بر اضافه وزن دارای یک چند ابتلایی مرتبط با اضافه وزن هستند توسط سازمان غذا و داروی آمریکا مورد تایید قرار گرفت.

لیراگلوتاید

NMR structure of liraglutide. PDB entry 4apd
اطلاعات درمانی
نام تجاری	Victoza, Saxenda
ردهٔ بارداری	AU: B3 US: C (احتمال خطر رد نشده‌است)
وضعیت قانونی	AU: فقط با نسخه (اس۴) CA: فقط ℞ UK: فقط ℞ (POM) US: فقط ℞
روش مصرف دارو	subcutaneous
شناسه‌ها
سی‌ای‌اس	204656-20-2
ای‌تی‌سی	A10BX07
پاب‌کم	CID: 44147092
IUPHAR/BPS	1133
دراگ‌بنک	DB06655
کم‌اسپایدر	24571200
اطلاعات شیمیایی
فرمول شیمیایی	C172H265N43O51
وزن مولکولی	3751.202 g/mol
SMILES CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(O)C=C1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C12)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)C(O)=O
شناسه شیمیایی بین‌المللی InChI=1S/C172H265N43O51/c1-18-20-21-22-23-24-25-26-27-28-29-30-37-53-128(223)193-112(59-64-132(227)228)148(244)180-68-41-40-50-111(154(250)199-116(62-67-135(233)234)155(251)204-120(73-100-44-33-31-34-45-100)160(256)214-140(93(11)19-2)168(264)192-97(15)146(242)201-122(76-103-79-183-108-49-39-38-48-106(103)108)158(254)203-118(72-90(5)6)159(255)212-138(91(7)8)166(262)200-110(52-43-70-182-172(177)178)150(246)184-81-129(224)194-109(51-42-69-181-171(175)176)149(245)187-84-137(237)238)196-144(240)95(13)189-143(239)94(12)191-153(249)115(58-63-127(174)222)195-130(225)82-185-152(248)114(61-66-134(231)232)198-156(252)117(71-89(3)4)202-157(253)119(75-102-54-56-105(221)57-55-102)205-163(259)124(85-216)208-165(261)126(87-218)209-167(263)139(92(9)10)213-162(258)123(78-136(235)236)206-164(260)125(86-217)210-170(266)142(99(17)220)215-161(257)121(74-101-46-35-32-36-47-101)207-169(265)141(98(16)219)211-131(226)83-186-151(247)113(60-65-133(229)230)197-145(241)96(14)190-147(243)107(173)77-104-80-179-88-188-104/h31-36,38-39,44-49,54-57,79-80,88-99,107,109-126,138-142,183,216-221H,18-30,37,40-43,50-53,58-78,81-87,173H2,1-17H3,(H2,174,222)(H,179,188)(H,180,244)(H,184,246)(H,185,248)(H,186,247)(H,187,245)(H,189,239)(H,190,243)(H,191,249)(H,192,264)(H,193,223)(H,194,224)(H,195,225)(H,196,240)(H,197,241)(H,198,252)(H,199,250)(H,200,262)(H,201,242)(H,202,253)(H,203,254)(H,204,251)(H,205,259)(H,206,260)(H,207,265)(H,208,261)(H,209,263)(H,210,266)(H,211,226)(H,212,255)(H,213,258)(H,214,256)(H,215,257)(H,227,228)(H,229,230)(H,231,232)(H,233,234)(H,235,236)(H,237,238)(H4,175,176,181)(H4,177,178,182)/t93-,94-,95-,96-,97-,98+,99+,107-,109-,110-,111-,112-,113-,114-,115-,116-,117-,118-,119-,120-,121-,122-,123-,124-,125-,126-,138-,139-,140-,141-,142-/m0/s1 Key:KAIWQAZASNVPLR-QCIJIYAXSA-N

مصارف درمانی

لیراگلوتاید یک بار در روز و برای درمان بیماران دیابت نوع ۲ و چاقی تزریق می‌شود.

دیابت نوع ۲

لیراگلوتاید به کنترل قند خون کمک می‌کند.[1] این دارو از طریق افزایش وابسته به گلوکز ترشح انسولین، ایجاد تاخیر در تخلیه غذای معده و مهار ترشح بعد از غذای گلوکاگون از افزایش قند خون بعد از غذا جلوگیری می‌کند.[2][3] طبق مطالعات تا سال ۲۰۱۷، هنوز اثر داروهای بر پایه هورمون‌های اینکرتین بر احتمال مرگ در بیماران مشخص نیست.[4]

لیراگلوتاید همانند سایر آگونیست‌های گیرنده GLP-1 مزایایی نسبت به داروهای قدیمی‌تر دیابت نوع ۲ دارد:[3][5][6]

• به صورت وابسته به گلوکز عمل می‌کند. یعنی زمانی باعث ترشح انسولین می‌شود که سطح گلوکز خون از میزان نرمال بالاتر رفته باشد. به همین علت، خطر احتمال افت شدید قند خون با مصرف این دارو قابل چشم‌پوشی است.
• طبق مطالعات حیوانی، می‌تواند مانع از آپوپتوز شده و باعث تحریک بازسازی سلول‌های بتا شود.
• باعث کاهش اشتها شده و جلوی افزایش وزن را می‌گیرد (بنابر مطالعه سر به سر با داروی Glimepiride)[7]
• باعث کاهش سطح تری‌گلیسرید خون می‌شود.

چاقی

لیراگلوتاید به عنوان درمان کمکی در کنار رژیم غذایی کم کالری و فعالیت بدنی برای کنترل مزمن وزن در بزرگسالان مورد تایید قرار گرفته است. کرایتریای مصرف این دارو ۱. داشتن شاخص توده بدنی ۳۰ کیلوگرم بر متر مربع یا بالاتر یا ۲. شاخص توده بدنی ۲۷ یا بالاتر، همراه با داشتن یه چند ابتلایی مرتبط با اضافه وزن (مانند فشار خون بالا، دیابت نوع ۲، دیس‌لیپیدمی).[8] در اواخر سال ۲۰۱۴ نتایج مطالعه بالینی چاقی و پیش-دیابت ™SCALE که یک مطالعه تصادفی، دوسوکور،همراه با دارونما در چند کشور بود منتشر شد.[9] در این مطالعه فاز ۳، ۳۷۳۱ نفر شرکت کننده به صورت تصادفی در گروه‌ لیراگلوتاید (۳ میلی‌گرم) یا دارونما قرار گرفتند. نتایج پس از ۵۶ هفته از مطالعه نشانگر میانگین کاهش وزن %۹.۲ در مقایسه با %۳.۵ در گروه دارونما بود.

در سال ۲۰۱۷، نتایج حاصل از ۳ سال مطالعه ™SCALE نشان داد که تقریبا نیمی از افرادی که ۵ درصد یا بیشتر از وزن خود را با استفاده از لیراگلوتاید کاهش داده بودند، این کاهش وزن را در این سه سال حفظ کردند.[8]

عوارض جانبی

نگرانی از سرطان تیروئید

در دوزهای ۸ برابر بیش‌تر از دوزهای مورد استفاده در انسان، لیراگلوتاید به طور معناداری باعث افزایش تومورهای تیروئید در موش‌ها شد. ارتباط بالینی این یافته‌ها هنوز نامعلوم است.[10]

در مطالعات بالینی، ۴ مورد سرطان تیروئید در گروه لیراگلوتاید و ۱ مورد در گروه دارونما مشاهده شد ( ۱.۳ در برابر ۱.۰ در هر ۱۰۰۰ بیمار سال (Patient years)).[10]

FDA اعلام کرد که با مصرف لیراگلوتاید سطح کلسی‌تونین خون که بیومارکر Medullary thyroid cancer است به مقدار کمی افزایش می‌یابد اما مقدار آن همچنان در محدوده طبیعی باقی می‌ماند. به همین علت باید به مدت ۱۵ سال میزان وقوع سالانه سرطان تیروئید در مصرف‌کنندگان این دارو پیگیری و نظارت شود.[11]

التهاب پانکراس

گروهی از محققان دانشگاه Johns Hopkins در سال ۲۰۱۳ ارتباط معناداری را بین استفاده قبلی از مشتقات GLP-1 (مانند Exenatide) و مهارکننده‌های DPP-4 (مانند سیتاگلیپتین) با بستری شدن به علت التهاب پانکراس گزارش کردند.[12] به دنبال این گزارش، سازمان غذا و داروی آمریکا و آژانس دارویی اروپا (EMA) به بررسی تمامی اطلاعات موجود جهت پیدا کردن رابطه‌ای بین استفاده از داروهای آگونیست GLP-1 و بروز التهاب یا سرطان پستان پرداختند. این دو سازمان در سال ۲۰۱۴ و در نامه‌ای مشترک به مجله New England Journal of Medicine بیان کردند که «بر اساس بررسی اطلاعات ۱۴۶۱۱ بیمار دیابت نوع ۲ از ۲۵ مطالعه‌ بالینی مختلف شواهد قانع‌کننده‌ای مبنی بر افزایش احتمال التهاب یا سرطان پانکراس به دست نیامد» و «هر دو سازمان اعلام می‌کنند که ادعاهای مبنی بر وجود ارتباط بین مصرف داروهای بر پایه اینکرتین با ابتلا به سرطان یا التهاب تیروئید با اطلاعات موجود ناسازگار است. FDA و EMA در حال حاضر به نتیجه‌ای قطعی پیرامون وجود این رابطه نرسیده‌اند. با وجود این‌که بررسی مجموع شواهد اطمینان‌بخش بوده است اما تا یافتن شواهد بیشتر، التهاب پانکراس همچنان به عنوان ریسک مصرف این داروها مطرح خواهد بود و هر دو سازمان آن را بررسی خواهند نمود.»[13]

فارماکودینامیک

لیراگلوتاید یک آگونیست گیرنده پپتید شبه گلوکاگون ۱ و مشتق‌شده از شکل کم‌تر رایج GLP-1 یعنی GLP-1-(7-37) است.

لیراگلوتاید در شرایطی که سطح گلوکز خون از میزان نرمال بیشتر باشد باعث ترشح انسولین از سلول‌های بتای پانکراس می‌شود. ترشح انسولین همراه با کاهش میزان گلوکز خون کم‌تر شده و بعد از رسیدن سطح گلوکز به میزان نرمال متوقف می‌شود. لیراگلوتاید همچنین باعث کاهش ترشح گلوکاگون به شکل وابسته به گلوکز شده و سرعت تخلیه معده را نیز کم می‌کند. برخلاف GLP-1 درون‌زاد، لیراگلوتاید در برابر تخریب توسط پپتیدازها مقاوم است و نیمه عمر پلاسمایی آن ۱۳ ساعت است.[3][14]

فارماکوکینتیک

نیمه عمر GLP-1 درون‌زاد به علت تخریب توسط آنزیم‌های DPP4 و NEP برابر با ۲-۱.۵ دقیقه است. نیمه عمر آن پس از تزریق عضلانی حدود نیم ساعت است، پس حتی در این شکل نیز استفاده درمانی محدودی دارد. اثر طولانی‌مدت لیراگلوتاید به علت اتصال یک مولکول اسید چرب به مولکول GLP-1-(7-37) است که باعث می‌شود بتواند هم به خودش متصل شود و هم به آلبومین در بافت زیر جلدی و جریان خون. سپس GLP-1 فعال شده از آلبومین به آرامی و با سرعت ثابت جدا می‌شود. همچنین اتصال به آلبومین منجر به تخریب آهسته‌تر دارو و دفع کلیوی کم‌تر در مقایسه با GLP-1-(7-37) می‌شود.[3]

منابع

1. «New Diabetes Drug Liraglutide Works» (به انگلیسی). WebMD. دریافت‌شده در ۲۰۱۸-۱۱-۱۸.
2. Beglinger, Christoph; Degen, Lukas (2006-11-30). "Gastrointestinal satiety signals in humans--physiologic roles for GLP-1 and PYY?". Physiology & Behavior. 89 (4): 460–464. doi:10.1016/j.physbeh.2006.05.048. ISSN 0031-9384. PMID 16828127.
3. Dirk.، Goldstein, Barry J. Müller-Wieland, (۲۰۰۸). Type 2 diabetes principles and practice. Informa Healthcare. OCLC 642302692. شابک ۰۸۴۹۳۷۹۵۸X.
4. Liu, Jiali; Li, Ling; Deng, Ke; Xu, Chang; Busse, Jason W.; Vandvik, Per Olav; Li, Sheyu; Guyatt, Gordon H.; Sun, Xin (2017-06-08). "Incretin based treatments and mortality in patients with type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis". BMJ. 357: j2499. doi:10.1136/bmj.j2499. ISSN 0959-8138. PMC 5463186. PMID 28596247.
5. «Liraglutide – Next-Generation Antidiabetic Medication - Drug Development Technology» (به انگلیسی). Drug Development Technology. دریافت‌شده در ۲۰۱۸-۱۱-۱۸.
6. "Clinical Study Shows Liraglutide Reduced Blood Sugar, Weight, And Blood Pressure In Patients With Type 2 Diabetes". Retrieved 2018-11-18.
7. Nauck, Michael; Frid, Anders; Hermansen, Kjeld; Shah, Nalini S.; Tankova, Tsvetalina; Mitha, Ismail H.; Zdravkovic, Milan; Düring, Maria; Matthews, David R. (2009-01-01). "Efficacy and Safety Comparison of Liraglutide, Glimepiride, and Placebo, All in Combination With Metformin, in Type 2 Diabetes: The LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes)-2 study". Diabetes Care. 32 (1): 84–90. doi:10.2337/dc08-1355. ISSN 0149-5992. PMID 18931095.
8. «Novo Nordisk Receives FDA Approval of Saxenda® (liraglutide) injection 3 mg Label Update Including Long-Term Safety and Efficacy Data from 3-Year Trial». Novo Nordisk News & Media. بایگانی‌شده از اصلی در ۱۸ نوامبر ۲۰۱۸. دریافت‌شده در ۲۰۱۸-۱۱-۱۸.
9. "Effect of Liraglutide on Body Weight in Non-diabetic Obese Subjects or Overweight Subjects With Co-morbidities: SCALE™ - Obesity and Pre-diabetes - Full Text View - ClinicalTrials.gov". Retrieved 2018-11-18.
10. FDA. "HIGHLIGHTS OF VICTOZA PRESCRIBING INFORMATION" (PDF).
11. Parks, Mary; Rosebraugh, Curtis (2010-03-04). "Weighing Risks and Benefits of Liraglutide — The FDA's Review of a New Antidiabetic Therapy". New England Journal of Medicine. 362 (9): 774–777. doi:10.1056/nejmp1001578. ISSN 0028-4793.
12. Singh, Sonal; Chang, Hsien-Yen; Richards, Thomas M.; Weiner, Jonathan P.; Clark, Jeanne M.; Segal, Jodi B. (2013-04-08). "Glucagonlike Peptide 1–Based Therapies and Risk of Hospitalization for Acute Pancreatitis in Type 2 Diabetes Mellitus". JAMA Internal Medicine. 173 (7): 534. doi:10.1001/jamainternmed.2013.2720. ISSN 2168-6106.
13. Egan, Amy G.; Blind, Eberhard; Dunder, Kristina; de Graeff, Pieter A.; Hummer, B. Timothy; Bourcier, Todd; Rosebraugh, Curtis (2014-02-27). "Pancreatic Safety of Incretin-Based Drugs — FDA and EMA Assessment". New England Journal of Medicine. 370 (9): 794–797. doi:10.1056/nejmp1314078. ISSN 0028-4793.
14. «Novo Nordisk Files for Regulatory Approval of Liraglutide in Both the US and Europe» (به انگلیسی). Drugs.com. دریافت‌شده در ۲۰۱۸-۱۱-۱۸. کاراکتر line feed character در |عنوان= در موقعیت 66 (کمک)

• مشارکت‌کنندگان ویکی‌پدیا. «Liraglutide». در دانشنامهٔ ویکی‌پدیای انگلیسی.