نوسینرسن

نوسی‌نـِرسن (انگلیسی: Nusinersen‎)[1] با نامِ تجاریِ اسپین‌رازا (انگلیسی: Spinraza‎)[3] نام دارویی است که برای درمانِ بیماریِ نادرِ آتروفی عضلانی نخاعی (SMA)[4] به‌کار می‌رود.

نوسینرسن

نام‌گذاری آیوپاک
all-P-ambo-2’-O-(2-Methoxyethyl)-5-methyl-P-thiouridylyl-(3’→5’)-2’-O-(2-methoxyethyl)-5-methyl-P-thiocytidylyl-(3’→5’)-2’-O-(2-methoxyethyl)-P-thioadenylyl-(3’→5’)-2’-O-(2-methoxyethyl)-5-methyl-P-thiocytidylyl-(3’→5’)-2’-O-(2-methoxyethyl)-5-methyl-P-thiouridylyl-(3’→5’)-2’-O-(2-methoxyethyl)-5-methyl-P-thiouridylyl-(3’→5’)-2’-O-(2-methoxyethyl)-5-methyl-P-thiouridylyl-(3’→5’)-2’-O-(2-methoxyethyl)-5-methyl-P-thiocytidylyl-(3’→5’)-2’-O-(2-methoxyethyl)-P-thioadenylyl-(3’→5’)-2’-O-(2-methoxyethyl)-5-methyl-P-thiouridylyl-(3’→5’)-2’-O-(2-methoxyethyl)-P-thioadenylyl-(3’→5’)-2’-O-(2-methoxyethyl)-P-thioadenylyl-(3’→5’)-2’-O-(2-methoxyethyl)-5-methyl-P-thiouridylyl-(3’→5’)-2’-O-(2-methoxyethyl)-P-thioguanylyl-(3’→5’)-2’-O-(2-methoxyethyl)-5-methyl-P-thiocytidylyl-(3’→5’)-2’-O-(2-methoxyethyl)-5-methyl-P-thiouridylyl-(3’→5’)-2’-O-(2-methoxyethyl)-P-thioguanylyl-(3’→5’)-2’-O-(2-methoxyethyl)guanosine[1]
اطلاعات درمانی
نام تجاری	Spinraza
اطلاعات مجوز	EMA:پیوند
وضعیت قانونی	US: فقط ℞
اطلاعات فارماکوکینتیک
سوخت و ساز	هیدرولیز از طریق (۳’- و ۵’) اگزونوکلئاز
نیمه‌عمر (داروشناسی)	۱۳۵ تا ۱۷۷ روز (در مایع مغزی-نخاعی)، ۶۳ تا ۸۷ روز (در پلاسما)
شناسه‌ها
سی‌ای‌اس	۱۲۵۸۹۸۴-۳۶-۹
ای‌تی‌سی	None
پاب‌کم	CID: ۱۲۴۰۳۷۳۸۲
دراگ‌بنک	DB13161
کم‌اسپایدر	۳۴۹۸۳۳۹۴
UNII	5Z9SP3X666
KEGG	D10881
مترادفs	IONIS-SMNRx, ISIS-SMNRx
اطلاعات شیمیایی
فرمول شیمیایی	C234H323N61Na17O128P17S17
وزن مولکولی	7501 Da[2]
SMILES Cc1cn(c(=O)[nH]c1=O)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)OP(=S)(O)OC[C@@H]3[C@H]([C@H]([C@@H](O3)n4cc(c(nc4=O)N)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]5[C@H]([C@H]([C@@H](O5)n6cnc7c6ncnc7N)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]8[C@H]([C@H]([C@@H](O8)n9cc(c(nc9=O)N)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(=O)[nH]c1=O)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(=O)[nH]c1=O)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(=O)[nH]c1=O)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(nc1=O)N)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cnc2c1ncnc2N)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(=O)[nH]c1=O)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cnc2c1ncnc2N)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cnc2c1ncnc2N)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(=O)[nH]c1=O)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cnc2c1nc([nH]c2=O)N)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(nc1=O)N)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(=O)[nH]c1=O)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cnc2c1nc([nH]c2=O)N)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cnc2c1nc([nH]c2=O)N)OCCOC)O)OCCOC

این دارو در دسامبر ۲۰۱۶ توسط «سازمان غذا و دارو آمریکا» و در مه ۲۰۱۷ توسط «اتحادیهٔ محصولات پزشکی اروپا» به‌عنوان نخستین دارویِ درمانِ این بیماری، مورد تأیید واقع شد[5][6] و سپس در کشورهای دیگری همچون کانادا (ژوئیه ۲۰۱۷)،[7] ژاپن (ژوئیه ۲۰۱۷)،[8] برزیل (اوت ۲۰۱۷)[9] و سوئیس (سپتامبر ۲۰۱۷)[10] نیز مورد پذیرش قرار گرفت.

مصارف دارویی

این دارو در درمانِ بیماریِ آتروفی عضلانی نخاعی ناشی از جهش ژن SMN1 بکار می‌رود و نحوهٔ تجویز آن، تزریقِ مستقیم به‌درونِ مجرای نخاعی است.[2] در کارآزمایی‌های بالینی، این دارو پیشرفت بیماری را متوقف نموده و در حدود ۶۰٪ از نوزادان مبتلا به نوع ۱ بیماری، عملکرد سلول‌های عصبی حرکتی را به‌صورت فاحشی بهبود بخشید.[2]

عوارض جانبی

همچون سایر داروهای آنتی‌سِـنس (ژن‌درمانی)، احتمال لخته‌شدن خون، ترومبوسیتوپنی و آسیب کلیوی وجود دارد.[2]

در کارآزمایی‌های بالینی انجام‌شده، افرادی که تحت درمان با این دارو بودند، خطر و احتمالِ بیشتری برای ابتلا به عفونت‌های دستگاه تنفسی فوقانی و تحتانی، احتقان، عفونت گوش، یبوست، آسپیراسیون ریوی، دندان‌درآوردنِ نامعمول و کژپشتی داشتند. یکی از نوزادان، افتِ شدید نمک و تعدادی دیگر راش پوستی پیدا کردند. همچنین احتمال کاهش یا اختلال رشد در نوزادان و کودکان وجود دارد. کارآزمایی‌های بالینی قدیمی‌تر، شایعترین عوارض این دارو را به‌صورت سردرد، دردِ پشت و عوارض ناشی از پونکسیون کمری گزارش شده‌است.[2]

برخی از افراد ممکن است علیه دارو پادتن بسازند. تا به امروز (دسامبر ۲۰۱۶) مشخص نشده‌است که این مسئله، چه تأثیری بر روی عملکرد دارو و بی‌خطری آن خواهد گذاشت.[2]

فارماکولوژی

بیماری آتروفی عضلانی نخاعی در اثرِ جهشِ ژنی، از نوعِ «جهش کارکردزُدا» (Loss-of-Function mutation) در ژن SMN1 ایجاد می شود. کارِ این ژن آن است که ساخته شدن نوعی پروتئین به نام پروتئینِ بقای سلول عصبی حرکتی (SMN) را کُد می‌کند. علت اینکه جنین زنده می‌ماند آن است که هنوز ژن SMN2 باعث می‌شود مقدار اندکی از این پروتئین حیاتی ساخته شود. داروی نوسی‌نِـرسن کارش این است که در ساختار SMN2 از طریق فرایند «پیرایش دگرسان» (Alternate Splicing)، تغییراتی می‌دهد و آنرا تبدیل به SMN1 می‌کند و بدین ترتیب، مجدداً سطح پروتئین حیاتیِ SMN در دستگاه عصبی مرکزی، بالا می‌رود.[11]

نوسی‌نرسن هم در دستگاه عصبی مرکزی و هم در بافت‌های محیطی پخش می‌شود.[2]

نیمه‌عمر دارو در حدود ۱۳۵ تا ۱۷۷ روز در مایع مغزی-نخاعی و ۶۳ تا ۸۷ روز در پلاسمای خون است. متابولیسم دارو از طریق هیدرولیز وابسته به (۳’- و ۵’) اگزونوکلئاز انجام می‌شود و تداخلی با سیتوکروم پی ۴۵۰ ندارد. راه اصلی دفع دارو و متابولیت‌هایش از بدن، احتمالاً از طریق ادرار است.[2]

ساختار شیمیایی

نوسینرسن یک «اولیگونوکلئوتید آنتی‌سنس» است که در آن، گروهِ ۲’-هیدروکسیِ حلقهٔ ریبوفورانوزیل، با عامل ۲’-اکسیژن-۲-متوکسی‌اتیل جایگزین شده و پیوندهای فسفات نیز جایشان را به پیوندهای تیوفسفات داده‌اند.[2][11]

جامعه و فرهنگ

بهای هر آمپول اسپین‌رازا در آمریکا ۱۲۵٬۰۰۰ دلار آمریکا است و هزینه درمان در سال اول ۷۵۰٬۰۰۰ دلار آمریکا و در سال‌های بعدی ۳۷۵٬۰۰۰ دلار آمریکا است. طبق گزارش نیویورک تایمز، اسپین‌رازا یکی از گران‌ترین داروهای جهان است.[12]

تا اکتبر ۲۰۱۷ میلادی، این دارو در ایالات متحده آمریکا، فرانسه (فقط برای نوع ۱ و ۲ بیماری)، آلمان (تمامی انواع)، ایسلند (تمامی انواع)، ایتالیا (تمامی انواع) و ژاپن (فقط نوع ۱ بیماری) تحت پوشش بیمه بوده‌است.[3]

در اکتبر ۲۰۱۷ میلادی، مقامات مسئول در دانمارک این دارو را فقط برای عدهٔ معدودی از مبتلایان به نوع ۱ بیماری (نوزادان) توصیه کردند و از پذیرش آن به عنوان داروی استانداردِ درمانی در همهٔ انواع این بیماری، سر باز زدند، چرا که قیمت نامعقول آنرا در مقایسه با اثرات بالینی بدست‌آمده، زیاد می‌دانند.[13]

تا ماه مه ۲۰۱۹ میلادی، نوسینرسن در ۴۰ کشور جهان جزء بیمهٔ خدمات درمانی همگانی است.[14]

منابع

1. "International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN). Recommended International Nonproprietary Names: List 74" (PDF). World Health Organization. pp. 413–14. Retrieved 13 March 2017.
2. "Nusinersen US Label" (PDF). FDA. December 2016. For updates see FDA index page for NDA 209531
3. "Nusinersen". AdisInsight. Retrieved 1 January 2017.
4. Ottesen, Eric W. (2017-01-01). "ISS-N1 makes the first FDA-approved drug for spinal muscular atrophy". Translational Neuroscience. 8 (1): 1–6. doi:10.1515/tnsci-2017-0001. ISSN 2081-6936. PMC 5382937. PMID 28400976.
5. Grant, Charley (2016-12-27). "Surprise Drug Approval Is Holiday Gift for Biogen". Wall Street Journal. ISSN 0099-9660. Retrieved 2016-12-27.
6. "Spinraza (nusinersen)". European Medicines Agency. Retrieved 2017-10-27.
7. "Biogen's SPINRAZA™ (nusinersen) Receives Notice of Compliance from Health Canada for the Treatment of 5q Spinal Muscular Atrophy (SMA)". Cision. 2017-07-04.
8. "Biogen to launch Spinraza in Japan soon". 2017-07-10.
9. "Remédio inédito para atrofia muscular espinhal é liberado" (به پرتغالی). 2017-08-25.
10. "Spinraza – Zulassung nun auch in der Schweiz" (به آلمانی). SMA Schweiz. 2017-09-30.
11. Zanetta, C; Nizzardo, M; Simone, C; Monguzzi, E; Bresolin, N; Comi, GP; Corti, S (1 January 2014). "Molecular Therapeutic Strategies for Spinal Muscular Atrophies: Current and Future Clinical Trials". Clinical Therapeutics. 36 (1): 128–40. doi:10.1016/j.clinthera.2013.11.006. PMID 24360800.
12. Katie Thomas (December 30, 2016). "Costly Drug for Fatal Muscular Disease Wins F.D.A. Approval". New York Times.
13. Medicinrådet siger nej til lægemiddel til børn med muskelsvind: 'Urimeligt' dyrt Retrieved October 13 2017.
14. "Spinraza access by country". TreatSMA. Retrieved 2019-05-28.

• مشارکت‌کنندگان ویکی‌پدیا. «Nusinersen». در دانشنامهٔ ویکی‌پدیای انگلیسی، بازبینی‌شده در ۳ دسامبر ۲۰۱۷.

بیشتر بخوانید

• Finkel, Richard S; Chiriboga, Claudia A; Vajsar, Jiri; Day, John W; Montes, Jacqueline; De Vivo, Darryl C; Yamashita, Mason; Rigo, Frank; Hung, Gene; Schneider, Eugene; Norris, Daniel A; Xia, Shuting; Bennett, C Frank; Bishop, Kathie M (2016). "Treatment of infantile-onset spinal muscular atrophy with nusinersen: A phase 2, open-label, dose-escalation study". The Lancet. 388 (10063): 3017. doi:10.1016/S0140-6736(16)31408-8.