ژن ساعت

ژن ساعت (به انگلیسی: CLOCK) ژنی است که که بر روی دوام و دوره زمانی ساعت زیستی تأثیرگذار است. تحقیقات نشان می‌دهد که ژن ساعت نقش مهمی در فعال سازی عناصر پایین دست در مسیر حیاتی تنظیم چرخه‌های شبانه‌روزی دارد. [4]

CLOCK
ساختارهای موجود PDB Ortholog search: PDBe RCSB List of PDB id codes 4H10
معین‌کننده‌ها
نام‌های دیگر	CLOCK, KAT13D, bHLHe8, clock circadian regulator
شناسه‌های بیرونی	OMIM: 601851 MGI: 99698 HomoloGene: 3603 GeneCards: CLOCK
Gene location (Mouse) Chr. Chromosome 5 (mouse)[1] Band 5 C3.3|5 40.63 cM Start 76,209,868 bp[1] End 76,304,792 bp[1]
الگوی گسترش RNA More reference expression data
هستی‌شناسی ژن عملکرد ملکولی • transferase activity • DNA binding • sequence-specific DNA binding • protein dimerization activity • GO:0001131، GO:0001151، GO:0001130، GO:0001204 DNA-binding transcription factor activity • histone acetyltransferase activity • GO:0000980 RNA polymerase II cis-regulatory region sequence-specific DNA binding • transcription factor activity, RNA polymerase II core promoter proximal region sequence-specific binding • E-box binding • core promoter sequence-specific DNA binding • GO:0001948 پیوند پروتئینی • chromatin DNA binding • transferase activity, transferring acyl groups • GO:0001200، GO:0001133، GO:0001201 DNA-binding transcription factor activity, RNA polymerase II-specific • GO:0001077، GO:0001212، GO:0001213، GO:0001211، GO:0001205 DNA-binding transcription activator activity, RNA polymerase II-specific ترکیبات سلولی • سیتوپلاسم • chromatoid body • intracellular membrane-bounded organelle • transcription regulator complex • کروموزوم • نوکلئوپلاسم • هسته یاخته • سیتوزول فرایند زیستی • negative regulation of glucocorticoid receptor signaling pathway • positive regulation of inflammatory response • regulation of transcription, DNA-templated • نوردورگی • regulation of insulin secretion • rhythmic process • regulation of transcription by RNA polymerase II • DNA damage checkpoint signaling • regulation of type B pancreatic cell development • transcription by RNA polymerase II • circadian regulation of gene expression • transcription, DNA-templated • positive regulation of transcription, DNA-templated • response to redox state • cellular response to DNA damage stimulus • positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity • ساعت زیستی • اسپرماتوژنز • regulation of hair cycle • cellular response to ionizing radiation • negative regulation of transcription, DNA-templated • ورارسانی پیام • positive regulation of transcription by RNA polymerase II • proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process • histone acetylation • protein acetylation • regulation of circadian rhythm Sources:آمیگو / کوئیک‌گو
هم‌ساخت‌شناسی
گونه‌ها	انسان	موش
Entrez	9575	12753
آنسامبل	ENSG00000134852	ENSMUSG00000029238
یونی‌پروت	O15516	O08785
RefSeq (mRNA)	NM_001267843، NM_004898، XM_005265787، XM_011534409، XM_011534410، XM_017008854، XM_017008855، XM_024454284 XM_011534411، NM_001267843، NM_004898، XM_005265787، XM_011534409، XM_011534410، XM_017008854، XM_017008855، XM_024454284	NM_001289826، NM_001305222، XM_011249402، XM_017320648، XM_017320649، XM_017320650، XM_017320651، XR_001784601، XR_001784602، XM_030254101، XM_030254102، XM_030254103 NM_007715، NM_001289826، NM_001305222، XM_011249402، XM_017320648، XM_017320649، XM_017320650، XM_017320651، XR_001784601، XR_001784602، XM_030254101، XM_030254102، XM_030254103
RefSeq (پروتئین)	NP_004889، XP_005265844، XP_011532711، XP_011532712، XP_011532713، XP_016864343، XP_016864344، XP_024310052 NP_001254772، NP_004889، XP_005265844، XP_011532711، XP_011532712، XP_011532713، XP_016864343، XP_016864344، XP_024310052	NP_001292151، NP_031741، XP_011247704، XP_017176137، XP_017176138، XP_017176139، XP_017176140، XP_030109961، XP_030109962، XP_030109963، XP_036020664 NP_001276755، NP_001292151، NP_031741، XP_011247704، XP_017176137، XP_017176138، XP_017176139، XP_017176140، XP_030109961، XP_030109962، XP_030109963، XP_036020664
موقعیت (UCSC)	n/a	Chr : 76.21 – 76.3 Mb
جستجوی PubMed	[2]	[3]
ویکی‌داده
مشاهده/ویرایش Human View/Edit Mouse

تاریخچه کشف

ژن ساعت اولین بار در سال ۱۹۹۴ توسط دکتر ژوزف تاکاشانی و همکارانش شناخته شد. تاکاشانی از فرایند جهش‌زایی روی سلول‌های موش‌ها با مادهٔ ENU استفاده کرد تا با ایجاد جهش در ژن‌ها، ژن‌های کلیدی که به‌طور گسترده‌ای بر فعالیت‌های شبانه‌روزی بدن تأثیر می‌گذارند را شناسایی کند.[5] جهش‌های ژن ساعت از طریق صفحه ای کشف شد که تغییرات دوره‌ای غیرطبیعی و طولانی را در فعالیت‌های روزانه نشان می‌داد. همچنین اثبات شده‌است که این ویژگی قابل ارث‌بری است.

در آزمایش تاکاشانی، موش‌هایی که به صورت ناجورتخم پرورش داده شده‌بودند، چرخه‌های شبانه‌روزی طولانی‌تر ۲۴٫۴ ساعته داشتند که نسبت به گروه کنترل با چرخه‌های ۲۳٫۳ ساعته بیشتر بود. موش‌های جورتخم برای جهش، چرخه‌های روزانهٔ ۲۷٫۳ ساعته داشتند که درنهایت پس از چند روز ماندن در تاریکی به‌طور کامل ریتم عملکرد روزانه خود را از دست دادند. [6]

عملکرد

ژن ساعت به عنوان یک فاکتور رونویسی نقش مهمی در سلول‌های تنظیم‌کننده ساعت زیستی دارند. [7] در مگس سرکه، ژن ساعت پس از سنتز شدن و پیش از ورود به هسته در سیتوپلاسم هیپوفسفریله می‌شود. هنگامی که در هسته قرار می‌گیرد در مرکز متمرکز می‌شود و سپس به‌طور همگن در هسته توزیع می‌شود.

ژن دوره یا CYC از طریق دامنه‌های PAS خود با ژن‌ساعت ترکیب می‌شود و یک دیمر را تشکیل می‌دهد. سپس این دیمر به پروتئین CBP ملحق می شود و حاصل فسفریله می‌شود.[8] پس از فسفریله‌شدن، ترکیب CYC-CLK به عناصر E-Box ژن‌های چرخه و بی‌زمان متصل می‌شود و باعث تحریک بیان ژن‌های per و tin می شود.

جهش‌ها

موجودات زنده‌ای که ژن ساعت در آن‌ها جهش یافته‌است می‌توانند یک جهش خالص یا یک آلل آمورف در محل ژن ساعتشان داشته باشند که با پروتئین جهش‌یافته ضدیت دارد. وجود یک پروتئین آمورف پروتئین‌های حاصل رونویسی را که توسط ژن ساعت تنظیم می‌شوند، کاهش می‌دهد. [9]

مگس سرکه

در مگس سرکه فرم جهش‌یافته‌ای از ژن ساعت به نام Jrk توسط آلادا، هال و روزباش در سال ۱۹۹۸ کشف شد. این تیم از ژنتیک پیشرو برای شناسایی ریتم‌های روزانه در مگس‌های جهش‌یافته استفاده کرد. Jrk از یک کدون خاتمه ناشی می‌شود که دامنه فعال‌سازی ژن ساعت را مخدوش می‌کند. این جهش تأثیرات قابل‌توجهی دارد. نیمی از مگس‌های ناجورتخمی که این جهش را داشتند در دوره‌های روزانهٔ ۲۴٫۸ ساعته فعالیت می‌کردند در حالی که نیم دیگر آن‌ها کاملاً نامنظم فعالیت می‌کردند. مگس‌های جورتخم نیز به‌طور کامل ریتم فعالیت‌های روزانه خود را از دست دادند. همچنین این محققین نشان دادند که سطح پروتئین‌های PER و TIM در این مگس‌های جهش‌یافته پایین است که این خود دلیلی بر تأثیر ژن ساعت بر چرخهٔ فعالیت روزانه است. با وجود این که جهش‌ها چرخهٔ فعالیت‌های روزانهٔ مگس را تغییر می‌دهد، هیچ‌گونه نقص فیزیکی یا رفتاری در مگس‌ها ایجاد نمی‌کند. [10]

موش

موشی که ژن ساعت جهش‌یافته‌ای مشابه Jrk دارد دارای یک جهش در اگزون ۱۹ ژن ساعت است که ژن جهش‌یافتهٔ ClockΔ۱۹ نامیده می‌شود. این جهش غالب منفی منجر به یک دیمر معیوب ژن ساعت و ژن BMAL می‌شود که توانایی فعال سازی رونویسی را در موش‌ها کاهش می‌دهد. [6]

تأثیرات مشاهده‌شده

در انسان مادهٔ چندریختی ای به نام rs6832769 در ژن‌های ساعت وجود دارد که که مربوط به ویژگی شخصیتی سازگاری است. [11] مادهٔ تک‌نکلئوتید چندریختی دیگری به نام 3111C در ژن ساعت به ویژگی ترجیح انسان بر انجام دادن فعالیت‌ها در طول روز (و نه در شب) نسب داده شده‌است. [12] تغییرات این ماده در افزایش بی‌خوابی[13]، دشواری در کاهش وزن[14] و عود افسردگی عمده در بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی مؤثر است. [15]

در موش‌ها، ژن ساعت در اختلالات خواب، متابولیسم، بارداری و اختلالات خلقی مؤثر شاخته شده‌است. موش‌هایی که ژن ساعت آن‌ها دچار جهش شده‌است، در روز کمتر از سایر موش‌ها می‌خوابند.[16] این تغییرات همچنین باعث اختلال سطح گلوگز در پلاسمای موش‌ها می‌شود و ریتم‌های غذاخوردن آن‌ها را نیز تغییر می‌دهد؛[17] بنابراین این جهش را در طول زمان علائم سندرم اختلال متابولیسم را ایجاد می‌کند.[18] علاوه‌بر این، موش‌های ماده‌ای که ژن ساعت جهش‌یافته دارند دچار اختلال دوره فحلی و سقط‌های مکرر می‌شوند.[19] جهش ژن‌ساعت همچنین به علائم اختلالات دوقطبی مانند جنون یا سرخوشی مرتبط شده‌است.[20] نورون‌ها در مراکز پاداش مغز این موش‌ها دچار افزایش تحریک‌پذیری نسبت به هورمون دوپامین می‌شوند.[21]

تغییرات در اپی‌ژنتیک ژن ساعت همچنین می‌تواند خطر ابتلا به سرطان‌سینه را افزایش دهد.[22] مشخص شده‌است که در زنان مبتلا به سرطان سینه، متیلاسیون منطقه پیش‌برندهٔ ژن ساعت به مقدار قابل توجهی نسبت به حالت عادی کمتر است. همچنین مشخص شد که این تأثیر در زنان مبتلا به تومورهای منفی گیرنده استروژن و پروژسترون بیشتر است.[23]

جستارهای وابسته

• ژن بی‌زمان
• ژن چرخه
• ساعت زیستی

پانویس

1. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000029238 - Ensembl, May 2017
2. "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
3. "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
4. Dunlap JC (Jan 1999). "Molecular bases for circadian clocks". Cell. 96 (2): 271–90. doi:10.1016/S0092-8674(00)80566-8. PMID 9988221.
5. King DP, Zhao Y, Sangoram AM, Wilsbacher LD, Tanaka M, Antoch MP, Steeves TD, Vitaterna MH, Kornhauser JM, Lowrey PL, Turek FW, Takahashi JS (May 1997). "Positional cloning of the mouse circadian clock gene". Cell. 89 (4): 641–653. doi:10.1016/S0092-8674(00)80245-7. PMC 3815553. PMID 9160755.
6. Vitaterna MH, King DP, Chang AM, Kornhauser JM, Lowrey PL, McDonald JD, Dove WF, Pinto LH, Turek FW, Takahashi JS (Apr 1994). "Mutagenesis and mapping of a mouse gene, Clock, essential for circadian behavior". Science. 264 (5159): 719–25. doi:10.1126/science.8171325. PMC 3839659. PMID 8171325.
7. Hardin PE (2000). "From biological clock to biological rhythms". Genome Biology. 1 (4): 1023.1–1023.5. doi:10.1186/gb-2000-1-4-reviews1023. PMC 138871. PMID 11178250.
8. Hung HC, Maurer C, Zorn D, Chang WL, Weber F (Aug 2009). "Sequential and compartment-specific phosphorylation controls the life cycle of the circadian CLOCK protein". The Journal of Biological Chemistry. 284 (35): 23734–42. doi:10.1074/jbc.M109.025064. PMC 2749147. PMID 19564332.
9. Panda S, Antoch MP, Miller BH, Su AI, Schook AB, Straume M, Schultz PG, Kay SA, Takahashi JS, Hogenesch JB (May 2002). "Coordinated transcription of key pathways in the mouse by the circadian clock". Cell. 109 (3): 307–20. doi:10.1016/S0092-8674(02)00722-5. PMID 12015981.
10. Allada R, White NE, So WV, Hall JC, Rosbash M (May 1998). "A mutant Drosophila homolog of mammalian Clock disrupts circadian rhythms and transcription of period and timeless". Cell. 93 (5): 791–804. doi:10.1016/S0092-8674(00)81440-3. PMID 9630223.
11. Terracciano A, Sanna S, Uda M, Deiana B, Usala G, Busonero F, Maschio A, Scally M, Patriciu N, Chen WM, Distel MA, Slagboom EP, Boomsma DI, Villafuerte S, Sliwerska E, Burmeister M, Amin N, Janssens AC, van Duijn CM, Schlessinger D, Abecasis GR, Costa PT (Jun 2010). "Genome-wide association scan for five major dimensions of personality". Molecular Psychiatry. 15 (6): 647–56. doi:10.1038/mp.2008.113. PMC 2874623. PMID 18957941.
12. Katzenberg D, Young T, Finn L, Lin L, King DP, Takahashi JS, Mignot E (Sep 1998). "A CLOCK polymorphism associated with human diurnal preference". Sleep. 21 (6): 569–76. PMID 9779516.
13. Serretti A, Benedetti F, Mandelli L, Lorenzi C, Pirovano A, Colombo C, Smeraldi E (Aug 2003). "Genetic dissection of psychopathological symptoms: insomnia in mood disorders and CLOCK gene polymorphism". American Journal of Medical Genetics Part B. 121B (1): 35–8. doi:10.1002/ajmg.b.20053. PMID 12898572.
14. Garaulet M, Corbalán MD, Madrid JA, Morales E, Baraza JC, Lee YC, Ordovas JM (Mar 2010). "CLOCK gene is implicated in weight reduction in obese patients participating in a dietary programme based on the Mediterranean diet". International Journal of Obesity. 34 (3): 516–23. doi:10.1038/ijo.2009.255. PMC 4426985. PMID 20065968.
15. Bunney BG, Li JZ, Walsh DM, Stein R, Vawter MP, Cartagena P, Barchas JD, Schatzberg AF, Myers RM, Watson SJ, Akil H, Bunney WE (Feb 2015). "Circadian dysregulation of clock genes: clues to rapid treatments in major depressive disorder". Molecular Psychiatry. 20 (1): 48–55. doi:10.1038/mp.2014.138. PMC 4765913. PMID 25349171.
16. Naylor E, Bergmann BM, Krauski K, Zee PC, Takahashi JS, Vitaterna MH, Turek FW (Nov 2000). "The circadian clock mutation alters sleep homeostasis in the mouse". The Journal of Neuroscience. 20 (21): 8138–43. PMID 11050136.
17. Turek FW, Joshu C, Kohsaka A, Lin E, Ivanova G, McDearmon E, Laposky A, Losee-Olson S, Easton A, Jensen DR, Eckel RH, Takahashi JS, Bass J (May 2005). "Obesity and metabolic syndrome in circadian Clock mutant mice". Science. 308 (5724): 1043–1045. doi:10.1126/science.1108750. PMC 3764501. PMID 15845877.
18. Turek FW, Joshu C, Kohsaka A, Lin E, Ivanova G, McDearmon E, Laposky A, Losee-Olson S, Easton A, Jensen DR, Eckel RH, Takahashi JS, Bass J (May 2005). "Obesity and metabolic syndrome in circadian Clock mutant mice". Science. 308 (5724): 1043–5. doi:10.1126/science.1108750. PMC 3764501. PMID 15845877.
19. Miller BH, Olson SL, Turek FW, Levine JE, Horton TH, Takahashi JS (Aug 2004). "Circadian clock mutation disrupts estrous cyclicity and maintenance of pregnancy". Current Biology. 14 (15): 1367–73. doi:10.1016/j.cub.2004.07.055. PMC 3756147. PMID 15296754.
20. McClung CA (May 2007). "Circadian genes, rhythms and the biology of mood disorders". Pharmacology & Therapeutics. 114 (2): 222–32. doi:10.1016/j.pharmthera.2007.02.003. PMC 1925042. PMID 17395264.
21. McClung CA, Sidiropoulou K, Vitaterna M, Takahashi JS, White FJ, Cooper DC, Nestler EJ (Jun 2005). "Regulation of dopaminergic transmission and cocaine reward by the Clock gene". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 102 (26): 9377–81. doi:10.1073/pnas.0503584102. PMC 1166621. PMID 15967985.
22. Dodson, Helen. "Women With Variants in "CLOCK" Gene Have Higher Risk of Breast Cancer". Yale Office of Public Affairs and Communications. Archived from the original on 2011-07-24. Retrieved 21 April 2011.
23. Joska TM, Zaman R, Belden WJ (September 2014). "Regulated DNA methylation and the circadian clock: implications in cancer". Biology. 3 (3): 560–577. doi:10.3390/biology3030560. PMC 4192628. PMID 25198253.

منابع

• مشارکت‌کنندگان ویکی‌پدیا. «CLOCK». در دانشنامهٔ ویکی‌پدیای انگلیسی، بازبینی‌شده در ۵ ژوئن ۲۰۱۹.

برای مطالعهٔ بیشتر

• Wager-Smith K, Kay SA (Sep 2000). "Circadian rhythm genetics: from flies to mice to humans". Nature Genetics. 26 (1): 23–7. doi:10.1038/79134. PMID 10973243.

پیوند به بیرون

• پایگاه داده ژن‌های انسان
• مرجع کامل ژنتیک