هیستون داستیلاز

هیستون دِاَستیلازها (انگلیسی: Histone deacetylase‎) یا به اختصار HDAC، گروهی از آنزیم‌ها هستند که کارشان برداشتن گروه عاملی استیل (O=C-CH3) از یک اسید آمینه «اپسیلون-اِن-استیل لیزین» در یک مولکول هیستون است که بدان اجازه می‌دهد تا محکم‌تر به دی‌ان‌ای بپیچد. این موضوع مهم است، چرا که دی‌ان‌ای به دور هیستون‌ها حلقه زده‌اند و بیان دی‌ان‌ای توسط فرایند اَستیله‌شدن یا دِاَستیله‌شدن تنظیم می‌شود.

هیستون دِاَستیلاز
دومین کاتالیتیک هیستون دِاَستیلاز ۴ در ترکیب با یک بازدارنده. منبع: بانک داده پروتئین در 2vqj.[1]
شناساگرها
شمارهٔ ای‌سی3.5.1.98
شمارهٔ سی‌ای‌اس9076-57-7
پایگاه‌های داده
اینتنزنمایش اینتنز
برندامدخل برندا
اکسپسینمایش NiceZyme
کی‌ای‌جی‌جیمدخل کی‌ای‌جی‌جی
متاسایکگذرگاه سوخت‌وساز
پریامنمایه
ساختارهای پی‌دی‌بیRCSB PDB PDBe پی‌دی‌بی‌سام
هستی‌شناسی ژنAmiGO / QuickGO
خانوادهٔ بزرگ هیستون دِاَستیلاز
شناسه‌ها
نمادHist_deacetyl
پی‌فمPF00850
اینترپروIPR000286
SCOPe1c3s / SUPFAM

عملکرد هیستون دِاَستیلازها دقیقاً متضاد با عملکرد هیستون استیل‌ترانسفرازهاست. امروزه آنزیم‌های هیستون دِاَستیلاز را، «لیزین دِاَستیلاز» (KDAC) هم می‌نامند تا بدین ترتیب به عملکرد و هدف آنها هم اشاره شود که پروتئین‌های غیرهیستونی را نیز در بر می‌گیرد.[2]

طبقه‌بندی آنزیم‌های هیستون دِاَستیلاز در یوکاریوت‌های عالی

آنزیم‌های هیستون دِاَستیلاز انسان را برحسب هم‌ساخت‌شناسی توالی ژنی آنان در مخمر و همچنین نحوهٔ سازماندهی دومِـین آنان، به چهار ردهٔ بزرگ تقسیم می‌کنند:[3]

ردهعضوجایگاه‌های کاتالیزیجایگاه درون‌سلولیتوزیع بافتیسوبسترای شیمیاییجفت‌های اتصالیفنوتیپ ناشی از تخریب ژن
IHDAC1۱هستههمه‌جا موجودگیرنده آندروژن، SHP، پی۵۳، MyoD، E2F1، STAT3–مرگبار برای رویان، افزایش استیلاسیون هیستون، افزایش میزان p21 و p27
HDAC2۱هستههمه‌جا موجودگیرنده گلوکوکورتیکوئید، YY1، BCL6، STAT3–نقایص قلبی
HDAC3۱هستههمه‌جا موجودSHP، YY1، GATA1، RELA, STAT3، MEF2D––
HDAC8۱هسته/سیتوپلاسمهمه‌جا موجود؟–EST1B–
IIAHDAC4۱هسته/سیتوپلاسمقلب، ماهیچه اسکلتی، مغزGCMA, GATA1، HP1RFXANKنقص در تمایز یافتن کندروسیت
HDAC5۱هسته/سیتوپلاسمقلب، ماهیچه اسکلتی، مغزGCMA، SMAD7، HP1REA، گیرنده استروژننقایص قلبی
HDAC7۱هسته/سیتوپلاسم/میتوکندریقلب، ماهیچه اسکلتی، لوزالمعده، جفتPLAG1، PLAG2HIF1A، BCL6، گیرنده اندوتلین، اکتینین آلفا ۱، اکتینین آلفا ۴، گیرنده آندروژن، Tip60برقراری استحکام عروقی، افزایش MMP10
HDAC9۱هسته/سیتوپلاسممغز، ماهیچه اسکلتی–FOXP3نقایص قلبی
IIBHDAC6۲بیشتر در سیتوپلاسمقلب، کبد، کلیه، جفتآلفا توبولین، HSP90، SHP, SMAD7RUNX2–
HDAC10۱بیشتر در سیتوپلاسمکبد، طحال، کلیه–––
IIIsirtuin در پستانداران (SIRT1، SIRT2، SIRT3، SIRT4، SIRT5، SIRT6، SIRT7)––––––
Sir2 در مخمر ساکارومایسس سرویزیه––––––
IVHDAC11۲هسته/سیتوپلاسممغز، قلب، ماهیچه اسکلتی، کلیه–––

همگی این آنزیم‌ها (بجز ردهٔ ۳) حاوی روی هستند و به آنها «هیستون دِاَستیلازهای وابسته به روی» می‌گویند.[4] اینها یک تاشدگی کلاسیک آرژیناز دارند و از لحاظ ساختاری و مکانیکی با پروتئین‌های «سیرتوئین» (ردهٔ ۳) تفاوت دارند که دچار تاشدگی روسمان می‌شوند و عملکردشان وابسته به نیکوتین‌آمید آدنین دی‌نوکلئوتید است.[5]

بیماری‌های تخریب عصبی

جهش‌های ارثی در ژن FUS که یک پروتئین متصل‌شونده به آران‌ای/دی‌ان‌ای را می‌سازد، در بروز بیماری اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) مؤثر است.[6] FUS در پاسخ جبرانی هنگام صدمه دیدن دی‌ان‌ای نقش بسیار مهمی دارد، از جمله واکنش مستقیمی که با هیستون دِاَستیلاز ۱ (HDAC1) ایجاد می‌کند.[6]

بیماری آتاکسی-تلانژکتازی در اثر جهش در ژن ATM رخ می‌دهد. این ژن برای بازسازی دی‌ان‌ای لازم است.[7] جهش در این ژن سبب می‌شود تا یاخته‌های عصبی شروع به تجمیع هیستون دِاَستیلاز ۴ (HDAC4) کنند که استیلاسیون هیستون را تشدید کرده بیان ژنی را در ساخته‌های عصبی دگرگون می‌کند و به این ترتیب زمینه برای تخریب عصبی و بروز بیماری آتاکسی-تلانژکتازی مهیا می‌شود.[8]

بازدارنده‌های هیستون داستیلازها

داروهای بازدارندهٔ هیستون داستیلاز، سابقه‌ای طولانی در روان‌پزشکی و عصب‌شناسی برای درمان برخی بیماری‌های خُلق و تشنج‌ها دارند. یک نمونه از این داروها والپروات است.

در عصر حاضر پژوهش‌هایی بر روی این بازدارنده‌ها جهت درمان بیماری‌های تخریبی عصبی[9][10] و درمان سرطان‌ها[11][12] انجام شده‌است.

داروی ورینوستات در سال ۲۰۰۶ توسط سازمان غذا و داروی آمریکا برای درمان تظاهرات جلدی نوعی سرطان خون به‌نام «لنفوم جلدی سلول تی» تأیید شد. داروی رومیدپسین نیز در سال ۲۰۰۹ برای درمان همین بیماری مورد پذیرش قرار گرفت. مکانیسم دقیق عمل این داروها هنوز مشخص نشده‌است؛ اما چند مسیر اپی‌ژنتیک برای آنها پیشنهاد شده‌است.[13]

جستارهای وابسته

منابع
  1. Bottomley MJ, Lo Surdo P, Di Giovine P, Cirillo A, Scarpelli R, Ferrigno F, Jones P, Neddermann P, et al. (September 2008). "Structural and functional analysis of the human HDAC4 catalytic domain reveals a regulatory structural zinc-binding domain". The Journal of Biological Chemistry. 283 (39): 26694–704. doi:10.1074/jbc.M803514200. PMC 3258910. PMID 18614528.
  2. Choudhary C, Kumar C, Gnad F, Nielsen ML, Rehman M, Walther TC, Olsen JV, Mann M (Aug 2009). "Lysine acetylation targets protein complexes and co-regulates major cellular functions". Science. 325 (5942): 834–40. doi:10.1126/science.1175371. PMID 19608861.
  3. Dokmanovic M, Clarke C, Marks PA (Oct 2007). "Histone deacetylase inhibitors: overview and perspectives". Molecular Cancer Research. 5 (10): 981–9. doi:10.1158/1541-7786.MCR-07-0324. PMID 17951399.
  4. Marks PA, Xu WS (Jul 2009). "Histone deacetylase inhibitors: Potential in cancer therapy". Journal of Cellular Biochemistry. 107 (4): 600–8. doi:10.1002/jcb.22185. PMC 2766855. PMID 19459166.
  5. Bürger M, Chory J (2018). "Structural and chemical biology of deacetylases for carbohydrates, proteins, small molecules and histones". Communications Biology. 1: 217. doi:10.1038/s42003-018-0214-4. PMC 6281622. PMID 30534609.
  6. Wang WY, Pan L, Su SC, Quinn EJ, Sasaki M, Jimenez JC, Mackenzie IR, Huang EJ, Tsai LH (October 2013). "Interaction of FUS and HDAC1 regulates DNA damage response and repair in neurons". Nat. Neurosci. 16 (10): 1383–91. doi:10.1038/nn.3514. PMC 5564396. PMID 24036913.
  7. Berger ND, Stanley FK, Moore S, Goodarzi AA (October 2017). "ATM-dependent pathways of chromatin remodelling and oxidative DNA damage responses". Philos. Trans. R. Soc. Lond., B, Biol. Sci. 372 (1731). doi:10.1098/rstb.2016.0283. PMC 5577461. PMID 28847820.
  8. Li J, Chen J, Ricupero CL, Hart RP, Schwartz MS, Kusnecov A, Herrup K (May 2012). "Nuclear accumulation of HDAC4 in ATM deficiency promotes neurodegeneration in ataxia telangiectasia". Nat. Med. 18 (5): 783–90. doi:10.1038/nm.2709. PMC 3378917. PMID 22466704.
  9. Hahnen E, Hauke J, Tränkle C, Eyüpoglu IY, Wirth B, Blümcke I (Feb 2008). "Histone deacetylase inhibitors: possible implications for neurodegenerative disorders". Expert Opinion on Investigational Drugs. 17 (2): 169–84. doi:10.1517/13543784.17.2.169. PMID 18230051.
  10. "Scientists 'reverse' memory loss". BBC News. 2007-04-29. Retrieved 2007-07-08.
  11. Mwakwari SC, Patil V, Guerrant W, Oyelere AK (2010). "Macrocyclic histone deacetylase inhibitors". Curr Top Med Chem. 10 (14): 1423–40. doi:10.2174/156802610792232079. PMC 3144151. PMID 20536416.
  12. Miller TA, Witter DJ, Belvedere S (Nov 2003). "Histone deacetylase inhibitors". Journal of Medicinal Chemistry. 46 (24): 5097–116. doi:10.1021/jm0303094. PMID 14613312.
  13. Monneret C (Apr 2007). "Histone deacetylase inhibitors for epigenetic therapy of cancer". Anti-Cancer Drugs. 18 (4): 363–70. doi:10.1097/CAD.0b013e328012a5db. PMID 17351388.

پیوند به بیرون
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.